药物设计学(第4版)

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作者:
2023-07
版次: 4
ISBN: 9787117344388
定价: 89.00
装帧: 其他
开本: 大16开
纸张: 胶版纸
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  • 全国高等学校药学类专业规划教材是我国历史最悠久、影响力最广、发行量最大的药学类专业高等教育教材,为我国药学类专业的发展与人才培养做出了重要贡献。在广泛调研第八轮教材编写及使用建议的基础上,本次修订拟根据药学学科领域的新理论、新方法、新技术,以及新出台的国家政策法规、《中国药典》等对本轮教材进行更新,注重学生实践能力的提升,培养学生的创新能力和新药研发能力。同时,将思想政治教育纳入教材,激发学生的爱国主义情怀以及敢于创新、勇攀高峰的科学精神。为了顺应“互联网 教育”需求和我社数字资源的积累,本次修订将同步进行数字化资源建设。 方浩, 博士山东大学药学院副院长药物化学研究所教授。全国药学专业学位研究生教育指导委员会委员、山东省药学会药物化学与抗生素专业委员会委员兼秘书、《Drug Discovery & Therapeutics》杂志编委,《J.Med.Chem》、《Bioorg Med Chem》、《Bioorg Med Chem Lett》等杂志特约审稿人。 第一章  绪论 / 1

    第一节  药物发现的三个历史阶段 / 1

    一、  随机筛选阶段 / 1

    二、  定向发掘阶段 / 2

    三、  药物设计阶段 / 2

    第二节  药物设计学学科的形成与发展 / 3

    第三节  药物设计的概念与任务 / 4

    一、  药物设计的概念 / 4

    二、  药物设计学与其他学科的关系 / 4

    三、  药物设计学的研究方法与主要研究任务 / 5

    第二章  药物设计的生命科学基础 / 8

    第一节  药物分子作用靶标 / 8

    一、  药物靶标的分类 / 8

    二、  生物大分子的结构与功能 / 10

    第二节  药物与生物大分子药物靶标的相互作用 / 19

    一、  药物与药物靶标相互作用的化学本质 / 19

    二、  药物与药物靶标相互作用的适配关系 / 22

    三、  药物与药物靶标相互作用的基本理论 / 24

    第三节  药物的体内过程 / 28

    一、  药物在体内的跨膜转运 / 29

    二、  药物的吸收、分布、代谢和排泄 / 34

    第三章  基于细胞信号转导途径的药物设计 / 38

    第一节  细胞的信号转导 / 39

    一、  信号与信号转导的物质基础 / 39

    二、  化学信号分子——第一信使 / 40

    三、  细胞的信号接收系统 / 43

    四、  细胞内信号转导系统——第二信使 / 44

    五、  核受体——第三信使 / 47

    六、  对信号转导系统的药物干预 / 48

    第二节  基于调节第二信使的药物设计 / 48

    一、  调节cAMP 和cGMP 信号通路的药物设计 / 49

    二、  调节钙的药物设计 / 53

    三、  调节激酶系统的药物设计 / 54

    第三节  基于调节第三信使的药物设计 / 56

    一、  核受体的概念及分类 / 56

    二、  基于核受体为靶标的药物类型及特点 / 58

    三、  案例分析——罗格列酮 / 59

    第四章  基于类肽原理的药物设计 / 62

    第一节  肽类化合物的结构与功能 / 62

    一、  肽类化合物的结构特征 / 62

    二、  机体中某些重要的内源性生物活性肽 / 63

    第二节  类肽的设计原理与方法 / 66

    一、  构型限制性氨基酸的设计 / 67

    二、  肽链骨架的修饰 / 71

    三、  二肽片段拟似物 / 75

    四、  整体分子构象的限定 / 77

    五、  肽二级结构的分子模拟 / 80

    六、  基于订书肽的类肽分子设计 / 82

    第三节  类肽在药物设计中的案例分析 / 83

    一、  波西匹韦的发现 / 83

    二、  利拉鲁肽的发现 / 86

    第五章  基于酶促原理的药物设计 / 90

    第一节  酶促反应的基础知识 / 90

    一、  酶促反应理论 / 90

    二、  酶的激活与抑制 / 91

    第二节  酶抑制剂的设计原理 / 92

    一、  非共价结合机制的酶抑制剂设计 / 93

    二、  共价结合机制的酶抑制剂设计 / 94

    第三节  酶抑制剂药物研发案例 / 103

    一、  可逆性人类免疫缺陷病毒反转录酶抑制剂奈韦拉平的发现 / 104

    二、  不可逆激酶抑制剂伊布替尼的发现 / 106

    第六章  基于核酸原理的药物设计 / 113

    第一节  核酸的生物合成 / 113

    一、  嘌呤核苷酸的生物合成 / 113

    二、  嘧啶核苷酸的生物合成 / 116

    三、  核苷二磷酸、核苷三磷酸及脱氧

    核苷酸 / 117

    第二节  代谢拮抗类抗肿瘤药物的设计 / 118

    一、  叶酸类抗代谢物 / 118

    二、  嘌呤类核苷药物 / 120

    三、  嘧啶类核苷药物 / 121

    第三节  核苷类抗病毒药物的设计 / 123

    一、  核苷糖环修饰药物 / 123

    二、  核苷碱基修饰药物 / 125

    三、  无环核苷 / 127

    第四节  反义寡核苷酸与小干扰RNA 药物的设计 / 130

    一、  反义寡核苷酸药物 / 130

    二、  小干扰RNA 药物 / 135

    第七章  基于代谢原理的药物设计 / 141

    第一节  药物代谢与新药设计 / 141

    一、  药物代谢反应类型 / 141

    二、  药物代谢与创新药物发现 / 143

    三、  药物代谢与剂型研究 / 145

    第二节  前药设计的基本原理 / 145

    一、  前药的基本概念 / 145

    二、  载体联结前药的设计与应用 / 147

    三、  生物前体药物 / 158

    四、  案例分析——玛巴洛沙韦 / 160

    第三节  软药 / 161

    一、  软药的基本概念 / 161

    二、  软药的设计原理及其应用 / 162

    第四节  靶向前药 / 167

    一、  主动靶向前药设计及其应用 / 168

    二、  被动靶向前药设计及其应用 / 173

    三、  案例分析——抗体偶联药物 / 176

    第八章  基于生物电子等排原理的药物设计 / 179

    第一节  生物电子等排体的一般概念 / 179

    一、  生物电子等排体的提出与发展 / 179

    二、  生物电子等排体的分类 / 181

    第二节  生物电子等排原理在药物设计中的应用 / 183

    一、  经典生物电子等排体的应用 / 183

    二、  非经典生物电子等排体的应用 / 191

    第三节  优势结构的概念及应用 / 198

    一、  优势结构的基本概念与特征 / 198

    二、  常见优势结构的类型及应用 / 198

    第四节  模仿创新药物的研发策略 / 203

    一、  模仿创新药物的基本概念 / 203

    二、  模仿创新药物的设计 / 203

    三、  案例分析 / 204

    第九章  基于分子杂合原理的药物设计 / 208

    第一节  分子杂合原理与孪药 / 208

    一、  分子杂合原理的概念 / 208

    二、  孪药的分类 / 209

    三、  孪药原理的应用 / 210

    第二节  多靶点药物 / 217

    一、  药物的杂泛性 / 217

    二、  多靶点药物的概念与应用 / 217

    三、  多靶点药物的设计策略 / 224

    四、  案例分析——培美曲塞的研发历程 / 227

    第十章  基于高通量筛选和组合化合物库的

    药物设计 / 230

    第一节  高通量筛选技术 / 230

    一、  高通量筛选的基本原理 / 230

    二、  高通量筛选技术的组成 / 231

    三、  高通量筛选发现药物的基本过程 / 237

    第二节  组合化合物库设计的基本原理 / 238

    一、  组合化学的概念与原理 / 238

    二、  组合化合物库的构建方法 / 239

    三、  组合化合物库合成技术 / 243

    四、  化合物库生物活性成分识别 / 247

    五、  组合化合物库发展趋势 / 251

    第三节  案例分析——抗特发性肺纤维化

    候选药物X-165 的发现 / 252

    一、  基因编码组合化合物库的构建 / 252

    二、  基于ATX 蛋白结合力的基因编码组合化合物库高通量筛选 / 253

    三、  抗特发性肺纤维化候选药物X-165的发现 / 253

    第十一章  基于化学基因组学原理的药物设计 / 257

    第一节  基于基因组学的药物作用靶标的发现 / 257

    一、  人类功能基因组学的研究 / 257

    二、  重大疾病相关基因的发现与表达 / 258

    第二节  生物信息学 / 260

    一、  生物信息学的概念 / 260

    二、  生物信息学的研究目标和任务 / 261

    第三节  化学信息学 / 263

    一、  化学信息学的概念 / 263

    二、  化学信息学的分子模型化技术 / 263

    三、  化学数据的分析和化学数据库的创建 / 265

    四、  化学信息学与新药开发 / 267

    第四节  化学基因组学与药物设计 / 268

    一、  利用化学基因组学发现和确证药物

    及其靶标 / 269

    二、  化学基因组学的关键技术 / 270

    第十二章  基于靶点结构的药物分子设计 / 273

    第一节  靶蛋白结构的预测 / 274

    一、  靶蛋白结构的实验测定方法 / 274

    二、  靶蛋白的三维结构预测方法 / 274

    三、  活性位点分析方法 / 276

    第二节  分子对接与虚拟筛选 / 276

    一、  分子对接 / 276

    二、  计算机虚拟筛选技术 / 277

    三、  反向分子对接 / 280

    第三节  全新药物设计 / 281

    一、  全新药物设计基本概念 / 281

    二、  全新药物设计的分类 / 282

    第四节  基于片段的药物分子设计 / 285

    一、  基于片段的分子设计原理与方法 / 285

    二、  活性片段的检测技术 / 287

    三、  从活性片段到先导化合物的研究方法 / 295

    第五节  案例分析——基于靶点结构的药物设计在抗肿瘤新药维奈克拉研发中的应用 / 300

    一、  研发背景 / 300

    二、  先导化合物的发现 / 300

    三、  先导化合物的优化 / 301

    第十三章  基于配体结构的药物设计 / 305

    第一节  定量构效关系 / 305

    一、  二维定量构效关系 / 305

    二、  三维定量构效关系 / 308

    三、  定量构效关系案例分析 / 311

    第二节  药效团模型及其应用 / 314

    一、  药效团元素的概念 / 315

    二、  三维药效团的构建方法 / 315

    三、  基于药效团的三维数据库搜索 / 318

    四、  骨架跃迁技术的概念与应用 / 320

    五、  案例分析 / 322

    第十四章  类药性及其在药物设计中的应用 / 325

    第一节  基本概念 / 325

    一、  药物在体内的过程 / 326

    二、  药动学及其表征参数 / 327

    三、  药物产生毒性的机制 / 327

    第二节  类药性及其评价方法和应用 / 329

    一、  基于经验判断的类药性评价 / 329

    二、  基于理化性质的类药性评价 / 331

    三、  基于ADMET 性质的类药性优化 / 333

    第三节  基于类药性的药物设计策略 / 348

    一、  研发早期的类药性评价 / 348

    二、  快速并行的成药性优化 / 348

    三、  案例分析——索非布韦的发现 / 349

    第十五章  新药开发的基本途径与方法 / 355

    第一节  先导化合物的发掘与结构优化 / 355

    一、  先导化合物的确定标准 / 355

    二、  先导化合物的发现 / 356

    三、  先导化合物的结构优化 / 360

    第二节  临床候选药物的研究与开发 / 360

    一、  临床前体内外药效学评价 / 360

    二、  临床前安全性评价 / 363

    三、  临床前药学研究 / 365

    四、  药物临床研究 / 366

    第三节  创新药物研发实例——托法替尼的

    发现 / 368

    一、  研发背景 / 368

    二、  苗头化合物的发现 / 368

    三、  先导化合物的确定与优化 / 369

    四、  候选药物的确定 / 370

    五、  托法替尼的临床研究 / 371

    中文索引 / 373

    英文索引 / 379
  • 内容简介:
    全国高等学校药学类专业规划教材是我国历史最悠久、影响力最广、发行量最大的药学类专业高等教育教材,为我国药学类专业的发展与人才培养做出了重要贡献。在广泛调研第八轮教材编写及使用建议的基础上,本次修订拟根据药学学科领域的新理论、新方法、新技术,以及新出台的国家政策法规、《中国药典》等对本轮教材进行更新,注重学生实践能力的提升,培养学生的创新能力和新药研发能力。同时,将思想政治教育纳入教材,激发学生的爱国主义情怀以及敢于创新、勇攀高峰的科学精神。为了顺应“互联网 教育”需求和我社数字资源的积累,本次修订将同步进行数字化资源建设。
  • 作者简介:
    方浩, 博士山东大学药学院副院长药物化学研究所教授。全国药学专业学位研究生教育指导委员会委员、山东省药学会药物化学与抗生素专业委员会委员兼秘书、《Drug Discovery & Therapeutics》杂志编委,《J.Med.Chem》、《Bioorg Med Chem》、《Bioorg Med Chem Lett》等杂志特约审稿人。
  • 目录:
    第一章  绪论 / 1

    第一节  药物发现的三个历史阶段 / 1

    一、  随机筛选阶段 / 1

    二、  定向发掘阶段 / 2

    三、  药物设计阶段 / 2

    第二节  药物设计学学科的形成与发展 / 3

    第三节  药物设计的概念与任务 / 4

    一、  药物设计的概念 / 4

    二、  药物设计学与其他学科的关系 / 4

    三、  药物设计学的研究方法与主要研究任务 / 5

    第二章  药物设计的生命科学基础 / 8

    第一节  药物分子作用靶标 / 8

    一、  药物靶标的分类 / 8

    二、  生物大分子的结构与功能 / 10

    第二节  药物与生物大分子药物靶标的相互作用 / 19

    一、  药物与药物靶标相互作用的化学本质 / 19

    二、  药物与药物靶标相互作用的适配关系 / 22

    三、  药物与药物靶标相互作用的基本理论 / 24

    第三节  药物的体内过程 / 28

    一、  药物在体内的跨膜转运 / 29

    二、  药物的吸收、分布、代谢和排泄 / 34

    第三章  基于细胞信号转导途径的药物设计 / 38

    第一节  细胞的信号转导 / 39

    一、  信号与信号转导的物质基础 / 39

    二、  化学信号分子——第一信使 / 40

    三、  细胞的信号接收系统 / 43

    四、  细胞内信号转导系统——第二信使 / 44

    五、  核受体——第三信使 / 47

    六、  对信号转导系统的药物干预 / 48

    第二节  基于调节第二信使的药物设计 / 48

    一、  调节cAMP 和cGMP 信号通路的药物设计 / 49

    二、  调节钙的药物设计 / 53

    三、  调节激酶系统的药物设计 / 54

    第三节  基于调节第三信使的药物设计 / 56

    一、  核受体的概念及分类 / 56

    二、  基于核受体为靶标的药物类型及特点 / 58

    三、  案例分析——罗格列酮 / 59

    第四章  基于类肽原理的药物设计 / 62

    第一节  肽类化合物的结构与功能 / 62

    一、  肽类化合物的结构特征 / 62

    二、  机体中某些重要的内源性生物活性肽 / 63

    第二节  类肽的设计原理与方法 / 66

    一、  构型限制性氨基酸的设计 / 67

    二、  肽链骨架的修饰 / 71

    三、  二肽片段拟似物 / 75

    四、  整体分子构象的限定 / 77

    五、  肽二级结构的分子模拟 / 80

    六、  基于订书肽的类肽分子设计 / 82

    第三节  类肽在药物设计中的案例分析 / 83

    一、  波西匹韦的发现 / 83

    二、  利拉鲁肽的发现 / 86

    第五章  基于酶促原理的药物设计 / 90

    第一节  酶促反应的基础知识 / 90

    一、  酶促反应理论 / 90

    二、  酶的激活与抑制 / 91

    第二节  酶抑制剂的设计原理 / 92

    一、  非共价结合机制的酶抑制剂设计 / 93

    二、  共价结合机制的酶抑制剂设计 / 94

    第三节  酶抑制剂药物研发案例 / 103

    一、  可逆性人类免疫缺陷病毒反转录酶抑制剂奈韦拉平的发现 / 104

    二、  不可逆激酶抑制剂伊布替尼的发现 / 106

    第六章  基于核酸原理的药物设计 / 113

    第一节  核酸的生物合成 / 113

    一、  嘌呤核苷酸的生物合成 / 113

    二、  嘧啶核苷酸的生物合成 / 116

    三、  核苷二磷酸、核苷三磷酸及脱氧

    核苷酸 / 117

    第二节  代谢拮抗类抗肿瘤药物的设计 / 118

    一、  叶酸类抗代谢物 / 118

    二、  嘌呤类核苷药物 / 120

    三、  嘧啶类核苷药物 / 121

    第三节  核苷类抗病毒药物的设计 / 123

    一、  核苷糖环修饰药物 / 123

    二、  核苷碱基修饰药物 / 125

    三、  无环核苷 / 127

    第四节  反义寡核苷酸与小干扰RNA 药物的设计 / 130

    一、  反义寡核苷酸药物 / 130

    二、  小干扰RNA 药物 / 135

    第七章  基于代谢原理的药物设计 / 141

    第一节  药物代谢与新药设计 / 141

    一、  药物代谢反应类型 / 141

    二、  药物代谢与创新药物发现 / 143

    三、  药物代谢与剂型研究 / 145

    第二节  前药设计的基本原理 / 145

    一、  前药的基本概念 / 145

    二、  载体联结前药的设计与应用 / 147

    三、  生物前体药物 / 158

    四、  案例分析——玛巴洛沙韦 / 160

    第三节  软药 / 161

    一、  软药的基本概念 / 161

    二、  软药的设计原理及其应用 / 162

    第四节  靶向前药 / 167

    一、  主动靶向前药设计及其应用 / 168

    二、  被动靶向前药设计及其应用 / 173

    三、  案例分析——抗体偶联药物 / 176

    第八章  基于生物电子等排原理的药物设计 / 179

    第一节  生物电子等排体的一般概念 / 179

    一、  生物电子等排体的提出与发展 / 179

    二、  生物电子等排体的分类 / 181

    第二节  生物电子等排原理在药物设计中的应用 / 183

    一、  经典生物电子等排体的应用 / 183

    二、  非经典生物电子等排体的应用 / 191

    第三节  优势结构的概念及应用 / 198

    一、  优势结构的基本概念与特征 / 198

    二、  常见优势结构的类型及应用 / 198

    第四节  模仿创新药物的研发策略 / 203

    一、  模仿创新药物的基本概念 / 203

    二、  模仿创新药物的设计 / 203

    三、  案例分析 / 204

    第九章  基于分子杂合原理的药物设计 / 208

    第一节  分子杂合原理与孪药 / 208

    一、  分子杂合原理的概念 / 208

    二、  孪药的分类 / 209

    三、  孪药原理的应用 / 210

    第二节  多靶点药物 / 217

    一、  药物的杂泛性 / 217

    二、  多靶点药物的概念与应用 / 217

    三、  多靶点药物的设计策略 / 224

    四、  案例分析——培美曲塞的研发历程 / 227

    第十章  基于高通量筛选和组合化合物库的

    药物设计 / 230

    第一节  高通量筛选技术 / 230

    一、  高通量筛选的基本原理 / 230

    二、  高通量筛选技术的组成 / 231

    三、  高通量筛选发现药物的基本过程 / 237

    第二节  组合化合物库设计的基本原理 / 238

    一、  组合化学的概念与原理 / 238

    二、  组合化合物库的构建方法 / 239

    三、  组合化合物库合成技术 / 243

    四、  化合物库生物活性成分识别 / 247

    五、  组合化合物库发展趋势 / 251

    第三节  案例分析——抗特发性肺纤维化

    候选药物X-165 的发现 / 252

    一、  基因编码组合化合物库的构建 / 252

    二、  基于ATX 蛋白结合力的基因编码组合化合物库高通量筛选 / 253

    三、  抗特发性肺纤维化候选药物X-165的发现 / 253

    第十一章  基于化学基因组学原理的药物设计 / 257

    第一节  基于基因组学的药物作用靶标的发现 / 257

    一、  人类功能基因组学的研究 / 257

    二、  重大疾病相关基因的发现与表达 / 258

    第二节  生物信息学 / 260

    一、  生物信息学的概念 / 260

    二、  生物信息学的研究目标和任务 / 261

    第三节  化学信息学 / 263

    一、  化学信息学的概念 / 263

    二、  化学信息学的分子模型化技术 / 263

    三、  化学数据的分析和化学数据库的创建 / 265

    四、  化学信息学与新药开发 / 267

    第四节  化学基因组学与药物设计 / 268

    一、  利用化学基因组学发现和确证药物

    及其靶标 / 269

    二、  化学基因组学的关键技术 / 270

    第十二章  基于靶点结构的药物分子设计 / 273

    第一节  靶蛋白结构的预测 / 274

    一、  靶蛋白结构的实验测定方法 / 274

    二、  靶蛋白的三维结构预测方法 / 274

    三、  活性位点分析方法 / 276

    第二节  分子对接与虚拟筛选 / 276

    一、  分子对接 / 276

    二、  计算机虚拟筛选技术 / 277

    三、  反向分子对接 / 280

    第三节  全新药物设计 / 281

    一、  全新药物设计基本概念 / 281

    二、  全新药物设计的分类 / 282

    第四节  基于片段的药物分子设计 / 285

    一、  基于片段的分子设计原理与方法 / 285

    二、  活性片段的检测技术 / 287

    三、  从活性片段到先导化合物的研究方法 / 295

    第五节  案例分析——基于靶点结构的药物设计在抗肿瘤新药维奈克拉研发中的应用 / 300

    一、  研发背景 / 300

    二、  先导化合物的发现 / 300

    三、  先导化合物的优化 / 301

    第十三章  基于配体结构的药物设计 / 305

    第一节  定量构效关系 / 305

    一、  二维定量构效关系 / 305

    二、  三维定量构效关系 / 308

    三、  定量构效关系案例分析 / 311

    第二节  药效团模型及其应用 / 314

    一、  药效团元素的概念 / 315

    二、  三维药效团的构建方法 / 315

    三、  基于药效团的三维数据库搜索 / 318

    四、  骨架跃迁技术的概念与应用 / 320

    五、  案例分析 / 322

    第十四章  类药性及其在药物设计中的应用 / 325

    第一节  基本概念 / 325

    一、  药物在体内的过程 / 326

    二、  药动学及其表征参数 / 327

    三、  药物产生毒性的机制 / 327

    第二节  类药性及其评价方法和应用 / 329

    一、  基于经验判断的类药性评价 / 329

    二、  基于理化性质的类药性评价 / 331

    三、  基于ADMET 性质的类药性优化 / 333

    第三节  基于类药性的药物设计策略 / 348

    一、  研发早期的类药性评价 / 348

    二、  快速并行的成药性优化 / 348

    三、  案例分析——索非布韦的发现 / 349

    第十五章  新药开发的基本途径与方法 / 355

    第一节  先导化合物的发掘与结构优化 / 355

    一、  先导化合物的确定标准 / 355

    二、  先导化合物的发现 / 356

    三、  先导化合物的结构优化 / 360

    第二节  临床候选药物的研究与开发 / 360

    一、  临床前体内外药效学评价 / 360

    二、  临床前安全性评价 / 363

    三、  临床前药学研究 / 365

    四、  药物临床研究 / 366

    第三节  创新药物研发实例——托法替尼的

    发现 / 368

    一、  研发背景 / 368

    二、  苗头化合物的发现 / 368

    三、  先导化合物的确定与优化 / 369

    四、  候选药物的确定 / 370

    五、  托法替尼的临床研究 / 371

    中文索引 / 373

    英文索引 / 379
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12
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