天然产物生物合成：化学原理与酶学机制

作者: [美] 克里斯托弗T.沃尔什（ChristopherTWalsh）编 , [美] 唐奕（Yi Tang）编

出版社: 化学工业出版社

出版时间: 2020-10

版次: 1

ISBN: 9787122369413

定价: 328.00

装帧: 精装

开本: 16开

纸张: 纯质纸

页数: 602页

分类: 工程技术

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《天然产物生物合成：化学原理与酶学机制》首先概述了天然产物的主要类别，然后详细讨论了六种不同类别天然产物形成的化学逻辑，并介绍了天然产物生物合成途径中关键酶的结构生物学、功能和机制，最后对基因组依赖和非基因组依赖的天然产物发现的主要方法进行了总结和讨论。本书作者是国际上天然产物生物合成领域的学者，图书内容丰富，对学科发展的把握和领悟比较准确。本书的信息量非常大，对于那些有兴趣更好地理解天然产物是如何由简单的初级代谢合成砌块组装而成的高年级本科生、研究生和科研人员来说，它都是一本必不可少的教材和工具书。主编：克里斯托弗·沃尔什（Walsh）教授曾在麻省理工学院和哈佛医学院任教，现在斯坦福大学的ChEM-H研究所工作。唐奕（Yi Tang）是加州大学洛杉矶分校化学与生化工程系和化学系教授。他们已经发表了三百多篇有关主要天然产物生物合成的研究论文。他们的研究小组阐明了可用于组装聚酮化合物，非核糖体肽和翻译后修饰的新蛋白，氧化异戊二烯骨架，肽基核苷和真菌生物碱的化学原理和新型酶。通过对真菌基因组进行测序以鉴定新的生物合成基因簇，工程酵母细胞中的异源表达，过量生产，分离和结构表征，他们在几类天然产物中鉴定了基因，由基因编码的酶和新颖的次级代谢产物的结构。

译者：胡友财，中国医学科学院药物研究所，研究员，博士生导师，国家“”青年项目入选者，国家自然科学基金优青科学基金获得者，北京协和医学院“协和学者”特聘教授。

研究方向：天然产物化学和天然药物生物合成研究。在天然产物发现方面，成功利用基因组挖掘技术激活真菌中的沉默基因簇，发现大量常规条件下难以产生的活性化合物。在生物合成方向成功解析了潜在抗肿瘤药细胞松弛素E、蛋白磷酸酶2A抑制剂Rubratoxin A以及Caspase 3抑制剂Duclauxin等重要分子的生物合成机制，发现多种功能独特的适用于合成生物学的生物元器件。

担任《Acta Pharmaceutica Sinica B》、《Chinese Chemical Letters》、《Chinese Journal of Natural Medicines》、《药学学报》、《天然产物研究与开发》青年编委；《中国中药杂志》第十二届编委。兼任北京药学会第十六届理事会理事、北京药学会天然药物专业委员会副主任委员、中国菌物学会菌物化学专业委员会副主任委员。第Ⅰ部分天然产物简介

第1章天然产物骨架的主要类型及生物合成酶学机制003

1.1 引言 003

1.2 初级代谢和次级代谢产物 006

1.3 聚酮类天然产物 008

1.4 肽类天然产物 010

1.5 异戊二烯/萜类天然产物 014

1.6 生物碱 017

1.7 含嘌呤和嘧啶的天然产物 021

1.8 苯丙素 021

1.9 糖基化的天然产物 022

1.10 天然产物骨架的多样性来自有限的合成砌块和有限的酶家族 026

1.11 次级代谢途径中一些值得注意的和不寻常的转化 028

1.12 广泛存在于天然产物生物合成途径中的加氧酶 029

1.13 天然产物生物合成中的碳-碳键 030

1.14 同位素标记实验验证生物合成假说 034

1.15 对天然产物检测和表征的方法 036

1.16 小结：不同类型的天然产物具有不同的组装原理 038

1.17 卷尾 038

参考文献 039

第Ⅱ部分六类天然产物

第2章聚酮类天然产物045

2.1 引言 045

2.2 聚酮类化合物具有多种多样的骨架结构和治疗价值 047

2.3 作为脂肪酸和聚酮类化合物合成砌块的乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A及丙二酸单酰-S-酰基载体蛋白 048

2.4 脂肪酸生物合成原理及酶学机制适用于聚酮合酶 050

2.5 聚酮合酶（PKS） 053

2.6 主要聚酮结构的生物合成 058

2.7 聚酮合酶装配线上或线下经[4+2]环化而成的聚酮类化合物：协同进行还是逐步进行？ 065

2.8 多烯亚类的聚酮化合物 076

2.9 源自聚酮的聚醚类代谢产物 079

2.10 聚酮与其他天然产物在合成途径上的融合 084

2.11 装配线下的后修饰酶 087

参考文献 088

第3章多肽来源的天然产物095

3.1 引言 095

3.2 核糖体与非核糖体氨基酸的寡聚特性 098

3.3 使新生蛋白具有变形紧凑骨架的翻译后修饰：RIPPs 100

3.4 非核糖体肽合成酶装配线：形成高度变形肽骨架的替代途径 117

3.5 非蛋白源氨基酸合成砌块 118

3.6 NRPS装配线原理：启动、起始、延伸、终止 123

3.7 NRPS终止步骤中的不同链释放方式 126

3.8 NRPS装配线的结构特征 130

3.9 肽链的装配线前、装配线上以及装配线下修饰 132

3.10 NRP-PK杂合体：机制和实例 133

3.11 小结 141

参考文献 142

第4章异戊二烯类/萜类147

4.1 基于异戊二烯的骨架结构蕴含种类最丰富的天然产物 147

4.2 2-及3-异戊二烯基焦磷酸是生物体中用于头-尾式烷烃链延伸的异戊二烯合成砌块 148

4.3 长链异戊烯基焦磷酸骨架 150

4.4 合成IPP异构体的两条途径：经典及非经典途径 152

4.5 两分子2-IPP间的自缩合形成菊酰基环丙基骨架 155

4.6 碳正离子引发的骨架重排及淬灭 156

4.7 头-头及头-尾模式的烷基化偶联：C30和C40萜类化合物 164

4.8 角鲨烯2,3-氧化物及环化的三萜 167

4.9 由八氢番茄红素生成胡萝卜素和维生素A 182

4.10 异戊二烯类与其他类天然产物之间的反应 187

4.11 由焦磷酸香叶酯生成裂环马钱素：异胡豆苷及上千种生物碱的前体 191

参考文献 194

第5章生物碱199

5.1 引言 199

5.2 生物碱家族的分类 200

5.3 生物碱生物合成途径中常见的酶促反应 202

5.4 三种芳香氨基酸用作生物碱的合成砌块 207

5.5 色氨酸用作生物碱的合成砌块 218

5.6 以邻氨基苯甲酸作为起始和延伸单元用于构建真菌肽基生物碱的复杂性 226

5.7 由色氨酸生成吲哚并咔唑类生物碱 233

5.8 由色氨酸氧化二聚化形成terrequinone 236

5.9 其他生物碱：甾体生物碱 237

5.10 小结 240

参考文献 241

第6章嘌呤和嘧啶衍生的天然产物245

6.1 引言 245

6.2 DNA和RNA中各嘌呤和嘧啶间的配对 246

6.3 RNA世界的遗迹 249

6.4 嘌呤和嘧啶的经典生物合成路径 250

6.5 咖啡因、可可碱和茶碱 252

6.6 植物异戊烯基腺嘌呤：细胞分裂素 253

6.7 核糖核苷酸的成熟及嘌呤和嘧啶天然产物的修饰 254

6.8 肽基核苷 261

6.9 小结 269

参考文献 270

第7章苯丙素类天然产物的生物合成275

7.1 引言 275

7.2 由苯丙氨酸生成对香豆酰辅酶A 277

7.3 单木质醇、木脂素和木质素的生物合成 281

7.4 从对香豆酰辅酶A到所有其他类型苯丙素 290

7.5 从查尔酮到黄烷酮类化合物等 296

7.6 肉桂酸来源的苯丙素类 305

7.7 最后留意一种不同的苯丙素途径：酪氨酸作为质体醌和生育酚类的前体 310

7.8 小结 313

参考文献 314

第8章吲哚萜类：生物碱Ⅱ319

8.1 引言 319

8.2 由色氨酸生成三环骨架的两条途径：β-咔啉和吡咯并吲哚 319

8.3 以Trp-Xaa二酮哌嗪NRPS装配线产物为底物的区域选择性异戊烯基化 322

8.4 吲哚环上的七个亲核位点：丰富的可能性 325

8.5 真菌中由DKP产生色氨酸来源的生物碱 329

8.6 细菌中五环吲哚咔唑类化合物的形成 335

8.7 长春碱类化合物：从异胡豆苷到水甘草碱再到文多灵 337

8.8 鞘丝藻毒素：单一生物合成途径中吲哚环上的单电子和双电子反应模式 339

8.9 由色氨酸生成环匹阿尼酸 343

8.10 小结 346

参考文献 346

第Ⅲ部分天然产物生物合成途径中的关键酶

第9章天然产物碳-碳键形成中的碳自由基353

A.加氧酶

B.氧依赖型卤代酶

9.1 引言 353

9.2 初级代谢与次级代谢中的加氧酶 355

9.3 氧化酶与加氧酶 358

9.4 加氧酶中的有机和无机辅因子 361

9.5 铁依赖的加氧酶和黄素依赖的加氧酶催化的加氧反应的范畴与机制 363

9.6 特定天然产物途径中的加氧酶 370

9.7 碳自由基与羟基自由基捕获的解偶联：天然产物生物合成中铁依赖酶的次要还是核心目的？ 381

9.8 氧依赖型卤代酶 389

9.9 底物氟化的非氧化途径：氟化酶 397

9.10 小结：高价铁（高价铁氧物种）反应中间体的化学多功能性 397

参考文献 399

第10章 S-腺苷甲硫氨酸：生物合成中单电子和双电子反应形式407

10.1 引言 407

10.2 SAM的有氧自由基化学反应 411

10.3 SAM的厌氧自由基化学反应 415

10.4 自由基SAM酶的反应范畴 419

10.5 SAM用作辅酶 422

10.6 SAM作为可消耗的底物：无甲基转移 425

10.7 惰性碳中心的甲基化：消耗两分子SAM生成两组不同的产物 433

10.8 SAM的反应性和功能总结 439

参考文献 440

第11章低聚糖和糖苷类天然产物445

11.1 引言 445

11.2 葡萄糖是初级代谢中主要的己糖 452

11.3 糖基化天然产物的展示 461

11.4 NDP-葡萄糖转变为NDP-修饰己糖的化学逻辑 467

11.5 糖基转移酶与糖苷酶的平衡：氰苷和硫代葡萄糖苷 474

11.6 氨基糖苷类：没有苷元的寡糖 480

11.7 卡那霉素、妥布霉素、新霉素 481

11.8 链霉素 483

11.9 默诺霉素类 484

11.10 小结 488

参考文献 488

第Ⅳ部分基因组非依赖性和基因组依赖性的天然产物发现

第12章天然产物的分离和表征：不依赖基因的方法 493

12.1 引言 493

12.2 天然产物分离方法的历史和现状 493

12.3 特定天然产物的分离和表征 496

12.4 研究实例：历史与现状 499

12.5 五种植物来源的天然产物 500

12.6 三种微生物代谢产物 508

12.7 天然产物库的扩充 511

参考文献 532

第13章后基因组时代的天然产物539

13.1 引言 539

13.2 利用生物信息学和计算来预测生物合成基因簇 544

13.3 膦酸酯类天然产物：基因组学能定义出完整的集合吗？ 546

13.4 异源表达系统概述 550

13.5 途径重构的精选实例 552

13.6 细菌基因组中基于生物信息学的天然产物发现 562

13.7 大肠杆菌中的异源表达 563

13.8 利用代谢工程产生多样化产物 566

13.9 采用即插即用的方法从细菌克隆转录沉默的未知功能基因簇 569

13.10 后基因组时代的比较代谢组学 571

参考文献 574

主题词索引 578
内容简介:
《天然产物生物合成：化学原理与酶学机制》首先概述了天然产物的主要类别，然后详细讨论了六种不同类别天然产物形成的化学逻辑，并介绍了天然产物生物合成途径中关键酶的结构生物学、功能和机制，最后对基因组依赖和非基因组依赖的天然产物发现的主要方法进行了总结和讨论。本书作者是国际上天然产物生物合成领域的学者，图书内容丰富，对学科发展的把握和领悟比较准确。本书的信息量非常大，对于那些有兴趣更好地理解天然产物是如何由简单的初级代谢合成砌块组装而成的高年级本科生、研究生和科研人员来说，它都是一本必不可少的教材和工具书。
作者简介:
主编：克里斯托弗·沃尔什（Walsh）教授曾在麻省理工学院和哈佛医学院任教，现在斯坦福大学的ChEM-H研究所工作。唐奕（Yi Tang）是加州大学洛杉矶分校化学与生化工程系和化学系教授。他们已经发表了三百多篇有关主要天然产物生物合成的研究论文。他们的研究小组阐明了可用于组装聚酮化合物，非核糖体肽和翻译后修饰的新蛋白，氧化异戊二烯骨架，肽基核苷和真菌生物碱的化学原理和新型酶。通过对真菌基因组进行测序以鉴定新的生物合成基因簇，工程酵母细胞中的异源表达，过量生产，分离和结构表征，他们在几类天然产物中鉴定了基因，由基因编码的酶和新颖的次级代谢产物的结构。

译者：胡友财，中国医学科学院药物研究所，研究员，博士生导师，国家“”青年项目入选者，国家自然科学基金优青科学基金获得者，北京协和医学院“协和学者”特聘教授。

研究方向：天然产物化学和天然药物生物合成研究。在天然产物发现方面，成功利用基因组挖掘技术激活真菌中的沉默基因簇，发现大量常规条件下难以产生的活性化合物。在生物合成方向成功解析了潜在抗肿瘤药细胞松弛素E、蛋白磷酸酶2A抑制剂Rubratoxin A以及Caspase 3抑制剂Duclauxin等重要分子的生物合成机制，发现多种功能独特的适用于合成生物学的生物元器件。

担任《Acta Pharmaceutica Sinica B》、《Chinese Chemical Letters》、《Chinese Journal of Natural Medicines》、《药学学报》、《天然产物研究与开发》青年编委；《中国中药杂志》第十二届编委。兼任北京药学会第十六届理事会理事、北京药学会天然药物专业委员会副主任委员、中国菌物学会菌物化学专业委员会副主任委员。
目录:
第Ⅰ部分天然产物简介

第1章天然产物骨架的主要类型及生物合成酶学机制003

1.1 引言 003

1.2 初级代谢和次级代谢产物 006

1.3 聚酮类天然产物 008

1.4 肽类天然产物 010

1.5 异戊二烯/萜类天然产物 014

1.6 生物碱 017

1.7 含嘌呤和嘧啶的天然产物 021

1.8 苯丙素 021

1.9 糖基化的天然产物 022

1.10 天然产物骨架的多样性来自有限的合成砌块和有限的酶家族 026

1.11 次级代谢途径中一些值得注意的和不寻常的转化 028

1.12 广泛存在于天然产物生物合成途径中的加氧酶 029

1.13 天然产物生物合成中的碳-碳键 030

1.14 同位素标记实验验证生物合成假说 034

1.15 对天然产物检测和表征的方法 036

1.16 小结：不同类型的天然产物具有不同的组装原理 038

1.17 卷尾 038

参考文献 039

第Ⅱ部分六类天然产物

第2章聚酮类天然产物045

2.1 引言 045

2.2 聚酮类化合物具有多种多样的骨架结构和治疗价值 047

2.3 作为脂肪酸和聚酮类化合物合成砌块的乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A及丙二酸单酰-S-酰基载体蛋白 048

2.4 脂肪酸生物合成原理及酶学机制适用于聚酮合酶 050

2.5 聚酮合酶（PKS） 053

2.6 主要聚酮结构的生物合成 058

2.7 聚酮合酶装配线上或线下经[4+2]环化而成的聚酮类化合物：协同进行还是逐步进行？ 065

2.8 多烯亚类的聚酮化合物 076

2.9 源自聚酮的聚醚类代谢产物 079

2.10 聚酮与其他天然产物在合成途径上的融合 084

2.11 装配线下的后修饰酶 087

参考文献 088

第3章多肽来源的天然产物095

3.1 引言 095

3.2 核糖体与非核糖体氨基酸的寡聚特性 098

3.3 使新生蛋白具有变形紧凑骨架的翻译后修饰：RIPPs 100

3.4 非核糖体肽合成酶装配线：形成高度变形肽骨架的替代途径 117

3.5 非蛋白源氨基酸合成砌块 118

3.6 NRPS装配线原理：启动、起始、延伸、终止 123

3.7 NRPS终止步骤中的不同链释放方式 126

3.8 NRPS装配线的结构特征 130

3.9 肽链的装配线前、装配线上以及装配线下修饰 132

3.10 NRP-PK杂合体：机制和实例 133

3.11 小结 141

参考文献 142

第4章异戊二烯类/萜类147

4.1 基于异戊二烯的骨架结构蕴含种类最丰富的天然产物 147

4.2 2-及3-异戊二烯基焦磷酸是生物体中用于头-尾式烷烃链延伸的异戊二烯合成砌块 148

4.3 长链异戊烯基焦磷酸骨架 150

4.4 合成IPP异构体的两条途径：经典及非经典途径 152

4.5 两分子2-IPP间的自缩合形成菊酰基环丙基骨架 155

4.6 碳正离子引发的骨架重排及淬灭 156

4.7 头-头及头-尾模式的烷基化偶联：C30和C40萜类化合物 164

4.8 角鲨烯2,3-氧化物及环化的三萜 167

4.9 由八氢番茄红素生成胡萝卜素和维生素A 182

4.10 异戊二烯类与其他类天然产物之间的反应 187

4.11 由焦磷酸香叶酯生成裂环马钱素：异胡豆苷及上千种生物碱的前体 191

参考文献 194

第5章生物碱199

5.1 引言 199

5.2 生物碱家族的分类 200

5.3 生物碱生物合成途径中常见的酶促反应 202

5.4 三种芳香氨基酸用作生物碱的合成砌块 207

5.5 色氨酸用作生物碱的合成砌块 218

5.6 以邻氨基苯甲酸作为起始和延伸单元用于构建真菌肽基生物碱的复杂性 226

5.7 由色氨酸生成吲哚并咔唑类生物碱 233

5.8 由色氨酸氧化二聚化形成terrequinone 236

5.9 其他生物碱：甾体生物碱 237

5.10 小结 240

参考文献 241

第6章嘌呤和嘧啶衍生的天然产物245

6.1 引言 245

6.2 DNA和RNA中各嘌呤和嘧啶间的配对 246

6.3 RNA世界的遗迹 249

6.4 嘌呤和嘧啶的经典生物合成路径 250

6.5 咖啡因、可可碱和茶碱 252

6.6 植物异戊烯基腺嘌呤：细胞分裂素 253

6.7 核糖核苷酸的成熟及嘌呤和嘧啶天然产物的修饰 254

6.8 肽基核苷 261

6.9 小结 269

参考文献 270

第7章苯丙素类天然产物的生物合成275

7.1 引言 275

7.2 由苯丙氨酸生成对香豆酰辅酶A 277

7.3 单木质醇、木脂素和木质素的生物合成 281

7.4 从对香豆酰辅酶A到所有其他类型苯丙素 290

7.5 从查尔酮到黄烷酮类化合物等 296

7.6 肉桂酸来源的苯丙素类 305

7.7 最后留意一种不同的苯丙素途径：酪氨酸作为质体醌和生育酚类的前体 310

7.8 小结 313

参考文献 314

第8章吲哚萜类：生物碱Ⅱ319

8.1 引言 319

8.2 由色氨酸生成三环骨架的两条途径：β-咔啉和吡咯并吲哚 319

8.3 以Trp-Xaa二酮哌嗪NRPS装配线产物为底物的区域选择性异戊烯基化 322

8.4 吲哚环上的七个亲核位点：丰富的可能性 325

8.5 真菌中由DKP产生色氨酸来源的生物碱 329

8.6 细菌中五环吲哚咔唑类化合物的形成 335

8.7 长春碱类化合物：从异胡豆苷到水甘草碱再到文多灵 337

8.8 鞘丝藻毒素：单一生物合成途径中吲哚环上的单电子和双电子反应模式 339

8.9 由色氨酸生成环匹阿尼酸 343

8.10 小结 346

参考文献 346

第Ⅲ部分天然产物生物合成途径中的关键酶

第9章天然产物碳-碳键形成中的碳自由基353

A.加氧酶

B.氧依赖型卤代酶

9.1 引言 353

9.2 初级代谢与次级代谢中的加氧酶 355

9.3 氧化酶与加氧酶 358

9.4 加氧酶中的有机和无机辅因子 361

9.5 铁依赖的加氧酶和黄素依赖的加氧酶催化的加氧反应的范畴与机制 363

9.6 特定天然产物途径中的加氧酶 370

9.7 碳自由基与羟基自由基捕获的解偶联：天然产物生物合成中铁依赖酶的次要还是核心目的？ 381

9.8 氧依赖型卤代酶 389

9.9 底物氟化的非氧化途径：氟化酶 397

9.10 小结：高价铁（高价铁氧物种）反应中间体的化学多功能性 397

参考文献 399

第10章 S-腺苷甲硫氨酸：生物合成中单电子和双电子反应形式407

10.1 引言 407

10.2 SAM的有氧自由基化学反应 411

10.3 SAM的厌氧自由基化学反应 415

10.4 自由基SAM酶的反应范畴 419

10.5 SAM用作辅酶 422

10.6 SAM作为可消耗的底物：无甲基转移 425

10.7 惰性碳中心的甲基化：消耗两分子SAM生成两组不同的产物 433

10.8 SAM的反应性和功能总结 439

参考文献 440

第11章低聚糖和糖苷类天然产物445

11.1 引言 445

11.2 葡萄糖是初级代谢中主要的己糖 452

11.3 糖基化天然产物的展示 461

11.4 NDP-葡萄糖转变为NDP-修饰己糖的化学逻辑 467

11.5 糖基转移酶与糖苷酶的平衡：氰苷和硫代葡萄糖苷 474

11.6 氨基糖苷类：没有苷元的寡糖 480

11.7 卡那霉素、妥布霉素、新霉素 481

11.8 链霉素 483

11.9 默诺霉素类 484

11.10 小结 488

参考文献 488

第Ⅳ部分基因组非依赖性和基因组依赖性的天然产物发现

第12章天然产物的分离和表征：不依赖基因的方法 493

12.1 引言 493

12.2 天然产物分离方法的历史和现状 493

12.3 特定天然产物的分离和表征 496

12.4 研究实例：历史与现状 499

12.5 五种植物来源的天然产物 500

12.6 三种微生物代谢产物 508

12.7 天然产物库的扩充 511

参考文献 532

第13章后基因组时代的天然产物539

13.1 引言 539

13.2 利用生物信息学和计算来预测生物合成基因簇 544

13.3 膦酸酯类天然产物：基因组学能定义出完整的集合吗？ 546

13.4 异源表达系统概述 550

13.5 途径重构的精选实例 552

13.6 细菌基因组中基于生物信息学的天然产物发现 562

13.7 大肠杆菌中的异源表达 563

13.8 利用代谢工程产生多样化产物 566

13.9 采用即插即用的方法从细菌克隆转录沉默的未知功能基因簇 569

13.10 后基因组时代的比较代谢组学 571

参考文献 574

主题词索引 578

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天然产物生物合成：化学原理与酶学机制

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